美国药典USP <643>对无菌包装水TOC检测的规定

背景

美国药典（USP）规定了制药生产和测试要求，以确保药品安全有效。USP <643>总有机碳（TOC）法规就包含了制药 用水的测试要求。

TOC是重要的水质参数，帮助我们在关键应用之前先了解制药 用水的水质。 TOC对工艺控制和患者安全至关重要，因此各国监管机构都对制药 用水的测试提出了严格要求。

2021年5月生效的USP <643>要求对包装水设定取决于容器容积的TOC限值和系统适用性浓度。Sievers® M9 TOC分析仪和标准品满足这些修订后的法规要求。无论您使用Sievers M9分析仪还是其它仪器，现在都应认真审查您所使用的TOC测试技术和流程。

本文和下面讨论的USP法规修订只适用于包装水。批量水（即现场水系统生产的纯化水或注射用水）不受此USP <643>法规修订的影响，您可以继续使用500 ppb系统适用性标准品组和限值。

接受标准和系统适用性的更改

以前，无菌水的标准化限值和系统适用性浓度曾经是8 ppm。无论容器大小，此浓度应用于所有的包装水。

USP <643>总有机碳规则对容器中的无菌水测试标准进行了修改。请注意，方法的修改只影响无菌包装水的分析，不影响批量水的分析。无菌包装水的接受标准和系统适用性浓度取决于容器的容积大小。

如果容器的容积较小，相对于水的单位包装面积就会较大，从容器到水的单位浸出物就会增加，从而提高TOC浓度。USP规则考虑到浸出物浓度的增加，提高了容器中的浓度限值。表1列出了不同容器的标称容积和相应的浓度限值。

表1：限值1和限值2的标准品溶液浓度

TOC限值从8.0 mg/L C（8 ppm）的设定值更改为取决于容器容积的可变值。在USP <643>对无菌水测试的要求中，仪器的蕞大设定范围仍然是0.10 mg/L到容器容积的TOC限值。虽然包装水系统适用性浓度有了改变，但确定系统适用性通过/失败的计算方法不变。

USP <643>的测试程序部分概括了样品测试。测试程序从“通过/失败限值测试”改为分阶段的测试程序，如下所述。请注意，在测试样品之前，必须以适当的频率运行限值2的系统适用性任务。

在对设定的容器容积限值测试样品水时：

• 如果样品小于限值1（见表1），则样品测试通过，测试完毕。

• 如果样品大于限值1且小于限值2（见表1），请执行<643>步骤2.9(6.)，以检测和量化超过0.20 mg/L碳的有机杂质。

• 如果样品大于限值2（见表1），则样品测试失败，测试完毕。

Sievers随时为您提供帮助

Sievers M9 TOC分析仪和新的系统适用性标准品组完全符合修订后的规则要求。Sievers分析仪提供满足USP <643>要求的标准品浓度和任务程序，如表2所示。

无菌水系统适用性标准品组包括：

• 试剂水

• 标准品溶液，限值1

• 标准品溶液，限值2 

• 系统适用性溶液

表2：Sievers系统适用性标准品部件号

各标准品组中的浓度基于容器的标称容积。标准品组中的标准品分别用于确定限值1、限值2、响应效率。用标准品溶液的响应值减去试剂水的响应值，即可得到限值1和限值2。可以像以前一样，用限值2标准品溶液来计算响应效率。

用Sievers M9 TOC分析仪进行制药级水质测试时，可以用系统任务来自动运行500 ppb和8 ppm系统适用性任务。M9分析仪还可运行新的系统适用性标准品组，但当前版本的软件并无可用于自动分析和计算通过/失败标准的系统任务。在未来版本的软件有了能满足新系统适用性要求的系统任务之前，请按照下列表3中的内容，用表4中建议的试剂流量来创建手动任务。

表3：大于100mL容积的任务配置示例

表4：建议的酸剂和氧化剂流量

通过/失败的标准与以前版本的USP <643>中规定的计算方法相同。对于1.09和更早版本的软件，DataPro2不进行自动计算。请用以下定义和公式来手动确定系统适用性通过/失败。

r_SS = 对系统适用性溶液的仪器响应（1,4-苯醌）

r_W = 对试剂水控制的仪器响应

r_s = 对标准品溶液限值2（蔗糖）的仪器响应

r_e= 100 x [(r_ss– r_w)/(r_s-r_w)]

如要通过系统适用性，响应效率（re）必须大于等于85%且小于等于115%。

总结

制药级水质测试不仅对质量和安全至关重要，而且还必须受各国监管机构的严格监管（例如必须满足美国USP规则）。

对于TOC测试，USP <643>规定了符合TOC分析要求的仪器、测试、接受限值。USP的要求是活的文档，可以被修改，以更好地满足行业需求并提高产品安全。

无菌包装水的USP <643>规则修订要求系统适用性浓度和接受标准取决于容器的容积。这些规则修改只适用于包装水，如表1所示，容器的容积分为三档。

Sievers M9 TOC分析仪在分析范围、准确性、精确性、数据可靠性等方面都完全符合更改后的规则要求。此外，如表2所示，Sievers分析仪还研制了新的系统适用性标准品组，帮助用户充分满足2021年5月生效的修订版规则。规则已经被修改，现在应当认真检查您所使用的技术和程序，以确保TOC测试符合监管要求。Sievers分析仪除了为您提供仪器、标准品、耗材之外，我们的专家团队还会随时帮您解决一切问题和疑虑！