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实时放行 — TOC限度测试 vs 定量测试

发布日期:2022-08-29 发布人员: 浏览次数:86

实时放行(RTR,Real-time Release)是基于准确可靠的过程数据评估,确保过程或成品合格质量的能力。总有机碳(TOC)在制药用水中是关键的质量属性,该方法可作为限度测试或定量测试。两种类型的测试都必须表现出可以准确地反映TOC浓度的能力


美国药典USP <643>“总有机碳”说明了一般的限度测试,成为争议的主题,因为其运用了引起质疑的科学,并且缺少验证数据1。对于选择进行RTR的在线TOC方法,应经过深思熟虑。在USP <643>之后出版的RTR FDA指南清楚地指出,需要科学验证的水平,非USP <643>所提供2。本文概述了用于RTR应用的在线TOC方法的几个注意事项。


关键点

限度测试

●USP <643>的TOC方法是限度测试,不能用于RTR应用的过程控制中。

●FDA认为所有RTR过程测量是备选的分析过程,必须对其预期用途进行验证。

●对限度测试应用唯 一的在线TOC装置,会降低其作为用于连续过程改进的RTR工具的价值。


定量测试

●cGMP指示的分析数据的关键质量属性是结果的正确性或准确度。

●RTR应用中的TOC验证要求超过了USP <643>的TOC方法。

●TOC方法必须作为定量测试方法被验证,用于RTR过程控制工具。


限度测试

制药限度测试用于“通过/失败”评测(见图1),不适用于过程控制,除非所使用的方法已经验证为定量测试。虽然限度测试在理论上可用于RTR应用,但FDA的PAT指南的精神,清楚地表明优先选择能够在宽运行范围内,准确地进行当前条件下TOC测量的定量方法


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图1. USP <643>的TOC限度测试


然而,如果TOC限度测试为RTR所选的测试类型,诸如USP <643>等法规方法的固有验证,则不适用。这是因为FDA将所有用于RTR的分析方法当成“备选的分析程序”。备选的分析程序必须按照方法验证指南文档3,4中所述的最低要求进行验证,并且证明适合其用途。当在线TOC装置作为限度测试使用时,该装置必须至少验证其检测限专属性。使用这个术语,“适合”,是针对其预期的用途而言。不要与术语“系统适用性”中的“适用”混淆。FDA以及法 院已经裁定,只有“系统适用性”测试数据,对验证不够充分5


将TOC装置作为RTR应用的限度测试使用,由于限制了其对连续质量提高的潜力,显著地降低了投资的价值。将该装置作为定量测试进行验证,使得该工具成为连续过程改善,以及制药限度放行的过程控制数据源。


考虑到测量技术,包括Sievers分析仪在内的多个制造厂商,假定TOC传感器使用直接电导率方法。该技术已经证明有与准确度和专属性相关的分析缺陷,在RTR应用中可能存在明显的风险6对于RTR应用,应考虑直接电导TOC技术的替代方案。


定量测试

定量测试旨在提供过程中整个运行范围的准确可靠的数据(参见图2)。

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图2. TOC过程控制的定量测试


大多数制药用水系统在500 ppb TOC的药典TOC限度下运行良好。因此,在线TOC分析仪应作为定量测试进行验证,以确保整个水系统浓度范围内数据的可靠性


定量测试的使用,体现了FDA的PAT指南2的关键要领。其认识到可靠的数据是基于风险的方法的关键,进一步科学地理解,生产过程如何影响产品质量,最后形成控制策略,防止或减轻劣质产品出现的风险。


分析程序类型

药品组份及材料的杂质检测

限度检测

定量检测

准确度*

精确度*

线性*

范围*

专属性*

检测限*

定量限*

-表示此项目在方法验证或确效中,不常用于评估。

+表示此项目在方法验证或确效中,通常用于评估。

*包含于Sievers分析仪,验证支持包第二册,Validation Support Package Vol. II。

表1. 测试程序的确效与验证项目4


USP <643>的TOC方法是限度测试,从来没有准备用于或经验证,为开发连续改进策略提供连续的过程数据。因此,证明在线TOC设备对预期用途的适用性是用户的责任。FDA对定量测试分析方法验证的指南,比限度测试更加严格3。表1说明了可用于测试,诸如TOC等杂质的两种测试类型的最低要求。定量测试验证指南的补充水平强调RTR应用需要可靠的数据。


相关引用

FDA对制药方法验证的警告书-2008

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“用于USP制药规范的测试方法,未经检验以确保实际使用条件下的适合性。您没有确保某些USP制药测试方法在实际使用条件下经过检验。特别是,您未能够对USP制药测试方法进行适当的检验。您在答复中提供的数据不包括关于所使用方法的适合性、准确度和检测限的信息。从这些数据不能表明贵公司的测试方法,可以可靠地检测并量化杂质的存在。此外,贵公司没有进行该方法的适合性测试,以确定该方法的检测限。在过程测试中使用该方法的适合性仍未确定。”


FDA对USP关于<643>章修订事项的函件-2007

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“提议的专论不包含任何关于总有机碳(TOC)干扰可能性的警告说明……”


“应使用诸如蔗糖等易于氧化的有机物,和诸如烟酰胺等难于氧化的化合物,以检验仪器在扩展运行范围内是否合格。”


“所提供的TOC在线测试信息不充分。”


参考文献


1.Ouderkirk, Larry A. FDA, Rockville, MD.Letter to United StatesPharmacopeial,2007。

2.U.S. Food and Drug Administration,Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development ,Manufac- turing, and Quality Assurance,2004。

3.U.S. Food and Drug Administration,Guidance for Industry – Ana- lytical Procedures and Methods Validation. Chemistry, Manufactur- ing, and Controls Documentation,2000。

4.U.S. Food and Drug Administration,Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1). ICH Harmonized Tripartite Guideline,2005.

5.ISPE. United States of America v. Barr Laboratories, Inc., Civil Action 92-1744, U.S. District Court of New Jersey (1993). www.ispe.org (accessed January 2009).

6.Kauffman, Jon S. PhD., “Validating On-line TOC Analyzers for Real-Time Release,” Pharmaceutical Manufacturing, November/December 2006. http://www.pharmamanufacturing.com/Media/MediaManager/Validat- ing_LancasterLabs_TOC.pdf



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