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在线TOC检测触发警报-FDA发出483警告信

发布日期:2022-11-15 发布人员: 浏览次数:29

2009年12月,美国FDA对美国某制药公司进行了为期12天的检查,对检查中观察到的问题,发出警告信。


其中,“观察3(OBSERVATION 3)”中,指出该药厂TOC指标控制存在问题。当在线TOC传感器指示警报时,QA主任指示设备部简单地关闭警报,没有执行任何标准操作规程(SOP)。


同时,从此设备取样用实验室TOC做进一步分析。FDA警告信原文如下:


观察3:

在生产与过程控制工作中,未遵守书面的生产与过程控制程序。


详细如下:

该药厂SOP 2-ENG-010中规定:当警报被触发时,对应的员工应该确认收到警报,然后遵照正确的工作流程,包括文档记录及调查。没有SOP说明由谁来解除警报,在什么样的情况下可以解除警报,及谁负责决定警报是否应该解除。然而,在2009年9月23日上午12:29,AIT-21201警报被解除了。这次警报检测到用于生产热注射用水的分配回路中,总有机碳TOC(Total Organic Carbon)水平过高。维护日志与生成偏差(PR#6425)指出,设备部被QA主任命令解除警报。


这表明FDA对制药企业如何处理过程控制或实时检测的异常TOC警报,非常敏感。另外,上述公司使用实验室TOC分析仪对从在线传感器采集的样品进行了分析,得到了正常的TOC结果——不高于控制限值。这个结果和两个样品测定的结果差异,甚至比这封483警告信中观察到的问题更严重。


为什么该公司的实验室与在线TOC仪,会对同样的水样报告不同的TOC检测结果?

出现在线TOC分析仪报告超标的问题,实际上是实验室型与在线型TOC分析仪的工作原理不同而造成的。


该公司的实验室型TOC分析仪是Sievers® 900型,采用选择性膜电导的检测方式,如果水系统中出现含有杂原子(如氮、磷、硫、氯等)的有机物,在仪器对水样进行氧化时,这些杂原子会被氧化为相应的离子。Sievers的选择性膜电导技术,只有二氧化碳气体小分子可以通过这层膜,而引起电导率升高,进而被检测。其他杂离子被这层膜屏蔽,不会通过膜,不会影响二氧化碳的检测。


但是该药厂在线型TOC分析仪是其他品牌,使用的是直接电导法的检测方式。当水中出现含杂原子的有机化合物时,无法去除其被仪器氧化后生成的杂离子的影响,造成电导率检测急剧升高,从而报告异常高的TOC值。这是一种仪器检测的“假正”现象。实际上,水样的TOC仍处于合格的范围内。


该药厂的注射用水系统,平时水中没有出现含杂原子的有机化合物时,在线直接电导法TOC传感器与实验室型膜电导法的TOC分析仪,报告的结果相吻合。但在原水出现变化时,水系统中意外地含有带杂原子的有机化合物,实验室型由于膜电导的检测方式,可以去除这种干扰。但在线型的直接电导检测方式,无法去除这种干扰,造成检测TOC结果过高,触发警报。


这就是为什么该药厂的实验室TOC检测正常,但在线TOC传感器却触发超规值 OOS(Out-of-Specification)警报的原因。测定值超出了中国药典ChP、美国药典USP <643>等对水系统的规格要求。


如何才能避免这种由于仪器方法的不同,造成的测定结果的偏差呢?

为解决此问题,在线与实验室,应使用相同仪器方法的TOC分析仪。这里,相对于直接电导法的仪器,膜电导法对TOC检测具有科学性与准确性,建议均选择膜电导法TOC分析仪。这样无论在线还是实验室,均能排除水系统异常的干扰,准确测定TOC,直接避免了方法验证的风险。避免为验证不同的方法,所需要花费的时间与人力。


最 后,使用直接电导法的仪器,根据国际协调化委员会ICH(International Conference of Harmonization)的方针2,在方法验证时存在风险。根据ICH Q2(R1)中对分析方法的验证要点的要求,方法的精确度、准确度及专属性等,都是必须验证的。对于直接电导法的TOC检测,由于其对有机化合物上取代的杂原子,均不能避免其对TOC检测的干扰,所以,对这些化合物无法正确回收。用这类化合物做准确度与专属性的验证,浓度水平在500 μg C/L(碳含量)时,均无法通过,包括氯仿、烟酰胺、十二烷基苯磺酸钠等。


结论

从FDA 483观察中,明确表明FDA对制药企业如何验证用于过程控制的方法非常敏感。分析测定对确保制药产品的质量至关重要。不正确检测的后果可以非常严重,如本文所示。方法验证是确认用于特定检测的分析方法是否适合预期用途的过程。使用TOC检测用于实时(Real-time)过程控制时,对方法验证进行严格要求尤其重要。


相关引用


FDA对美国某制药公司的警告信-2009

警告信来源自FDA网站:

http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf


16.jpg


参考资料


  1. 警告信来源自以下 FDA 网站:http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/ORA/ORAElectronicReadingRoom/UCM204194.pdf

  2. 国际协调化委员会 ICH, 协调的第三方指南(ICH Harmonised Tripatite Guideline),“分析过程的验证:正文与方法论 Q2(R1)(Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1))”。


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