揭密清洁验证中的最大残留限值（MCL）计算

药品生产中清洗过程的主要目的之一，是去除产品或洗涤剂残留，以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。确保不会出现这种情况的一个必要程序，是建立经科学证明的合格标准限值。本文专为使用TOC建立合格标准进行逐步讲解。

合格标准的Sievers®推导

合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最 终的合格标准结果上。每一步骤的说明如下：

1、每日容许摄入量

每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL（Non-observed Effect Level）值计算至ADI 值。

2、后续产品中的最大残留限值

（MCL, MaximumCarryover Limit）

可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝 对量。此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen开发）给出允许的最大残留浓度。

其中：

MCL = 最 大残留限值（mg）

ADI = 每日允许摄入量（mg）

B batch = 后续产品B的批量（mg）

B max dose = 产品B的最 大剂量（mg）

3、单位表面积的绝对限值

计算MCL之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。

其中：

MCL = 最 大残留限值（mg）

SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）

有时无法确定MCL计算中的某些系数。例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。

其中：

MCL = 最 大残留限值（mg）

ADI = 每日允许摄入量（mg）

矩形设备的容积＝长 x 宽 x 深（cm3）

圆柱形设备的容积＝圆形面积 x 深（cm3）

圆锥形设备（如V型混合器）的容积＝圆形面积 x深/3（cm3）

SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）

务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。

4、每个样品分析响应的绝对限值

当为通过直接（擦拭）和间接（漂洗）样品的分析响应计算清洁验证样品中的绝对限值时，有两种选择。

其中：

SSA的限值 = 根据设备的共用表面积计算的MAC限值（mg/cm2）

SA = 如果使用棉签，所擦拭的面积（cm2）

V = 用于脱附棉签的体积，（从棉签顶部提取化合物）或漂洗的样品体积（mL）

5、API和碳贡献回收系数（专用于TOC分析）

API和碳贡献回收系数可使用化合物的分子量进行计算。碳百分比（％C）从化合物的经验公式推导。

其中：

产品API% = 产品中API的浓度

mg C = 分子式中的碳的量乘以12

MW = 化合物的分子量

每个样品的限值 = 样品中的浓度（mg/L，ppm）

考虑到TOC是专用于测定溶液中碳浓度的分析方法，此步骤对于确定使用TOC清洁验证的合格标准至关重要。

使用TOC合格标准进行产品分组

在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后，产品分组表和TOC一起使用，以确定适当的合适水平。在合格标准计算时，更改产品、批次、API和碳贡献，很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后，应通过科学判断选择合格标准。

表1显示在批次产品B之后的产品D，导致最恶劣的情况。因此，提倡基于最恶劣的情况，选择的合格限值。

进一步说明

科学地说，MCL定义为在最 后批次产品“B”中产品“A”的总浓度。这只是假定产品“A”的所有残留将在产品“B”的指定批次均匀混合。最 重要的是，产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法，为建立最 好地显示清洗过程能力的标准，提供有力的支持，并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的Sievers推导，使得MCL公式可用于计算可量化的TOC限值；没有碳百分比系数时，MCL得到的是可量化的化合物浓度，而不是TOC浓度。

参考资料：

1. FDA网址：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name