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揭密清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算

发布日期:2022-04-29 发布人员: 浏览次数:32

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药品生产中清洗过程的主要目的之一,是去除产品或洗涤剂残留,以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。确保不会出现这种情况的一个必要程序,是建立经科学证明的合格标准限值。本文专为使用TOC建立合格标准进行逐步讲解


合格标准的Sievers®推导

合格标准的Sievers推导是一个多步计算,并将碳和API贡献系数应用到最 终的合格标准结果上。每一步骤的说明如下:


1、每日容许摄入量

每日容许摄入量(ADI)被认为是安全水平,通常与毒性水平一起用于合格标准计算,以减少各批次之间的残留风险。根据生产的产品,通过应用安全系数,从未观察到作用剂量NOEL(Non-observed Effect Level)值计算至ADI 值。


2、后续产品中的最大残留限值

(MCL, MaximumCarryover Limit)

可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝 对量。此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件(如主计划、协议、认证或步骤)中非常容易找到。以下修正的公式(原来由Foreman和Mullen开发)给出允许的最大残留浓度。


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其中:

MCL = 最 大残留限值(mg)

ADI = 每日允许摄入量(mg)

B batch = 后续产品B的批量(mg)

B max dose = 产品B的最 大剂量(mg)


3、单位表面积的绝对限值

计算MCL之后,下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。


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其中:

MCL = 最 大残留限值(mg)

SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积(cm2)


有时无法确定MCL计算中的某些系数。例如,在开发阶段,确定产品A和B的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。


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其中:

MCL = 最 大残留限值(mg)

ADI = 每日允许摄入量(mg)

矩形设备的容积=长 x 宽 x 深(cm3)

圆柱形设备的容积=圆形面积 x 深(cm3)

圆锥形设备(如V型混合器)的容积=圆形面积 x深/3(cm3)

SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积(cm2)


务必认识到此系数的推导,是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种解决方案,通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。


4、每个样品分析响应的绝对限值

当为通过直接(擦拭)和间接(漂洗)样品的分析响应计算清洁验证样品中的绝对限值时,有两种选择。


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其中:

SSA的限值 = 根据设备的共用表面积计算的MAC限值(mg/cm2)

SA = 如果使用棉签,所擦拭的面积(cm2)

V = 用于脱附棉签的体积,(从棉签顶部提取化合物)或漂洗的样品体积(mL)


5、API和碳贡献回收系数(专用于TOC分析)

API和碳贡献回收系数可使用化合物的分子量进行计算。碳百分比(%C)从化合物的经验公式推导。


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其中:

产品API% = 产品中API的浓度

mg C = 分子式中的碳的量乘以12

MW = 化合物的分子量

每个样品的限值 = 样品中的浓度(mg/L,ppm)


考虑到TOC是专用于测定溶液中碳浓度的分析方法,此步骤对于确定使用TOC清洁验证的合格标准至关重要。


使用TOC合格标准进行产品分组

在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后,产品分组表和TOC一起使用,以确定适当的合适水平。在合格标准计算时,更改产品、批次、API和碳贡献,很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后,应通过科学判断选择合格标准。


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表1显示在批次产品B之后的产品D,导致最恶劣的情况。因此,提倡基于最恶劣的情况,选择的合格限值。


进一步说明

科学地说,MCL定义为在最 后批次产品“B”中产品“A”的总浓度。这只是假定产品“A”的所有残留将在产品“B”的指定批次均匀混合。最 重要的是,产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法,为建立最 好地显示清洗过程能力的标准,提供有力的支持,并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的Sievers推导,使得MCL公式可用于计算可量化的TOC限值;没有碳百分比系数时,MCL得到的是可量化的化合物浓度,而不是TOC浓度。


参考资料:


1. FDA网址:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name


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