向实时检测转移的过程中保持数据可靠性

简介

在制药生产中实施“实时检测（RTT，Real-time Testing）”或“实时放行检测（RTRT，Real-time Release Testing）”已成为越来越多制药厂追求的目标，因为此目标能够提高检测效率、确保生产原料（例如制药用水）的质量。成功的RTT计划必须充分考虑应采用何种方法来实现数据可靠性、数据传输、数据安全性，这一点至关重要。将上述考虑纳入RTT策略和实施计划，能使制药厂更好地满足有关数据可靠性的现行法规要求，并使RTT计划发挥出最大效果。

21 CFR Part 11（联邦法规21章第11款）和ALCOA+

数据传输和数据可靠性一直都是美国食品药品监督管理局（FDA）发布的21 CFR Part 11指南和ALCOA+原则所规定的行业准则要求。21 CFR Part 11发布于1997年，旨在应对在数字时代通过电子数据传输来维系数据安全。21 CFR Part 11要求制药厂对以下方面进行控制，并满足法规要求：

• 数据安全

• 数据检索

• 验证

• 审计追踪

• 操作、权限、设备控制

• 电子签名

ALCOA最初由FDA发布于20世纪90年代，ALCOA+修订版和补充版于2010年推出。ALCOA设定了在认证的良好生产规范（cGMP）环境中数据可靠性的指导原则。ALCOA+原则如下：

• 可归因性（Attributable）— 数据必须可追溯

• 易读性（Legible）— 数据必须易于理解

• 同时性（Contemporaneous）— 必须在测量的同时记录数据

• 原始性（Original）— 数据必须是未修改的

• 准确性（Accurate）— 数据必须真实

• 完整性（Complete）— 数据必须全面

• 一致性（Consistent）— 必须始终以定义的方式记录数据

• 持久性（Enduring）— 必须在整个数据保留期内维护和保存数据

• 可用性（Available）— 必须能够访问数据

在数字时代，随着电子记录的普及，21 CFR Part 11和ALCOA+为维护数据的可靠性提供了指南。根据FDA发布的“数据可靠性和cGMP行业指南合规性（Data Integrity and Compliance with cGMP Guidance for Industry）”文件，数据可靠性是指“数据的完整度、一致性和准确性”。

数据传输路径

在制药厂的各部门中，能够输出数据的设备和仪器通常以图1所示的分层方式来传送数据。工作中的设备和仪器所生成的数据被传送到数据处理器，例如“可编程逻辑控制器（PLC，Programmable Logic Controller）”或“比例积分微分控制器（PID，Proportional Integral Derivative Controller）”。这些控制器为了进行工艺控制而持续监测数据，并分析数据趋势。数据被从控制层传送到“监控与数据采集（SCADA，Supervisory Control And Data Acquisition）”系统，或传送到历史数据库。该监控层负责汇编数据，并充当控制、报警和分发中心。然后数据被传送到“生产执行系统（MES，Manufacturing Execution System）”，该系统能够跟踪原材料和成品。

图1. 数据传输的流程图，

从数据生成开始，到数据处理和数据存储。

* ERP — 企业资源规划，Enterprise Resource Planning

由于数据传输应用于检测原材料和最终产品质量的实验室和生产场所，因此必须将数据汇编成报告，以供特定人员来签批反映质量属性的检测合规性。

这些报告会被录入电子批记录（EBR，Electronic Batch Record）中进行保存。

按照ASTM E2656规程进行数据处理和报告

数据可靠性、数据传输和数据安全性都适用于制药用水的“实时检测（RTT）”和“实时放行检测（RTRT）”。在将制药用水从实验室检测放行过渡到在线/自动检测放行时，图1所示的数据传输方式不变，但采集的数据量不同。在实验室中评估水质时，只需用单个数据点进行USP <643>限值检测即可。但用在线仪器来评估水质时，数据点的生成频率会更高，有时甚至连续生成数据点。由于在线评估水质时会生成大量数据，ASTM E2656（即“制药用水总有机碳属性实时放行检测的标准操作规程，Standard Practice for Real-time Release Testing of Pharmaceutical Water for the Total Organic Carbon Attribute”）建议用户创建和验证报告生成系统。

RTT数据报告应先有设定的数据采集周期。数据采集周期应与生产计划安排相吻合，以确保来自在线记录仪器的数据能正确反映制药用水进入新一轮生产运行的时间范围。有了设定的数据采集周期之后，报告的其余部分可以包括数据采集的最大值、最小值、平均值，以及任何重要的警报和操作事件。

在考虑测量频率时，ASTM E2656建议同时考虑仪器延迟时间、响应时间、循环时间、更新速度、总有机碳（TOC）浓度变化速度、水的消耗速度、探测方法、超过TOC规定浓度的概率、不合格（OOS，Out of Specification）产品的比较成本等。评估这些变量的目的是为了建立用户对该仪器探测和测量TOC浓度变化的能力的信心。

过渡到RTT的优点在于，用户在监测和控制工艺的同时，能够实时放行符合TOC和电导率规定的制药用水。由于在线仪器提供大量的监测和控制数据，ASTM E2656认为，对于放行制药用水来说，“任何选定的在线检测频率都远好过只能提供某个‘瞬时快照’的离线样品检测。”

软件解决方案 - DataShare Elite

过渡到实时检测之后，数据的来源地就从质检实验室变成实际生产环境，因此有必要用软件来集中管理这些数据。DataShare Elite是一款Sievers软件解决方案，旨在自动传输和检索有关质量属性的数据。DataShare Elite软件提供单一的中央位置来管理所有Sievers TOC和电导率数据，而这些数据来自于安装在各个生产地点的多台仪器。这就使质检部门能够轻松访问来自各个生产环境的实时数据，并远程签批进入生产环节的原材料（制药用水）的检测合规性。

DataShare Elite提供了一套高度可定制的企业解决方案，具备符合ALCOA+ 数据可靠性标准的特性、符合21 CFR Part 11的规定，符合cGMP指南的影响，其采用全新的数据传输、数据管理和数据安全功能，如下所示：

1、数据传输

• 通过安全网络远程连接或导入数据

2、数据安全

• 可自定义密码保护

• 要求唯 一用户ID

• 数据加密

• 电子签名

• 轻松导入和复查审计追踪

• 可自定义访问、角色、权限

3、网络数据管理

• 封闭式系统架构

• 兼容“活动目录（AD，Active Directory）”

• 可与本地服务器或企业现有的MicrosoftSQL服务器一起使用

• 可自定义数据传输和导出

4、远程数据管理

• 远程复查仪器数据，以电子方式签批测量合规性

• 校准

• 确认和系统适用性检测

• 验证

• 电导率（如适用）

• TOC样品检测结果

• 审计追踪

• 轻松搜索、筛选、解析数据和保存任务结果

• 管理和传输来自生产环境的数据，加快放行水系统

• 在事件发生时管理实时数据和审计追踪

5、数据可视化

• 定性和定量数据

• 绘图和导出功能

6、安全数据集成

• 易于集成到“实验室信息管理系统（LIMS）”和“制造执行系统（MES）”

上述各项功能有助于满足ASTM E2656关于实时检测的报告生成和检测频率的指导原则。复查实时数据和分析数据趋势，能够简化工艺流程，并通过安全加密的数据传输极快地运行放行检测。用准确和可定制的电子签名来对记录进行数字化签署，可以提高记录的复查流程效率。归根结底，上述种种优点符合实时检测的目的，不但能够优化工艺效率，加强患者安全，又为维护数据可靠性和21 CFR Part 11合规性提供了便捷的解决方案。