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根据工艺能力判断合适的总有机碳(TOC)限值

发布日期:2020-11-06 16:13:08 发布人员: 浏览次数:295

观察 

       根据擦拭和淋洗样品总有机碳(TOC)的历史或当前数据而采用工艺能力方法,能够证明清洁工艺及用于此工艺的限度是否可行、可实现、可检验。在图1所示的工艺中,上下游过程都使用 1 ppm C 的 “默认”限值,此限值将用于确定工艺能力。但是, TOC 样品通常接近 TOC方法的检测限(LOD)或定 量限(LOQ),因此Z可行的方法是使用单侧接受标准来显示工艺能力。对于单侧接受标准来说,工艺能力比率是 Cnpk,而不是传统的 CpK 方法。

评估限值 

       对于任何清洁工艺来说,要评估两个清洁验证关键性质量属性(TOC擦拭和淋洗样品)的某个接受标准是否切实可行和可以实现,通常对于特定的生产 工艺,使用工艺能力指数。如果从工艺中采集的历史或当前TOC数据满足特定的工艺能力比率,则 TOC与对特定工艺的当前接受标准,适用于清洁验证。为表明这种判断,请看以下例子,表现了使用 这个特定的设备,对特定的生产工艺进行的清洁工 艺的合适程度。

将评估以下TOC接受标准: 

• 上下游TOC擦拭样品:< 1 ppm C 

• 上下游TOC淋洗样品:< 1 ppm C

统计原理 

       要评估已建立的接受标准是否切实可行和可以实现,需使用工艺能力指数。工艺能力指数旨在确定,考虑到已经观察到的当前与历史上的 TOC 擦拭与淋洗数据的变化率,该清洁工艺是否能够满足此接受标准。为了判断此方法是否合适,合适的工艺意味着,已建立的接受标准从统计学的角度来看,是合理的。合适的工艺是指能够确保工艺能力指数大于或等于 1.25 的工艺。此特定比率与传统的大于 1.33 不同,因为清洁验证接受标准是单侧规格1

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       为了选择工艺能力指数的正确计算方法,需同 TOC 擦拭和淋洗数据分布一起来考虑接受标准的类型 (单侧或双侧)。如果 TOC 擦拭和淋洗接受标准 <  1.0 ppm C,则选用工艺能力指数以适用于单侧规格。但是,评估 TOC 擦拭和淋洗数据的正态分布, 很重要。通常来说,清洁验证样品的数据不是正态 分布,因此建议进行数据转换,以确定用于计算工艺能力指数的近似正态或百分比分布2。例如,用第二页的原始数据表来确定直方图和百分比分布。 建议用 MiniTab 或 SAS JMP 等统计程序来确定直方图和百分比分布。

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确定TOC擦拭百分比分布 

       目前用于特定产品清洁过程的清洁验证,使用对设备性能确认(PQ)或持续确认(定期监测)和产品 转换所进行的整个清洁过程的 TOC 擦拭和淋洗数据。以上示例数据用直方图形式来确定正态分布。 如上表所示,数据显示了同正态分布的明显偏离。大部分数据非常接近方法的检测限,因此将数据转换为近似正态分布是不合理的。所以,TOC 擦拭数据要求用百分比分布来计算工艺能力比率,百分比分布应由统计程序来确定。 

      在此示例中,TOC 擦拭数据的百分比分布确定了 TOC 擦拭数据的 99.5% 为 0.8 ppm 或 800 ppb, TOC 淋洗数据的百分比分布确定了 TOC 淋洗数据的 99.5 % 为 0.6 ppm 或 600 ppb。这些数值在用百 分比分布来计算单侧规格工艺能力指数时很重要。 对于新的清洁工艺,可升级或更换现行方法,用 TOC 来验证关键性的清洁工艺参数(TACT)。

确定擦拭和淋洗样品的TOC工艺 

       能力确定百分比分布之后,应使用以下公式来确定TOC 擦拭和淋洗样品的工艺能力指数。对于单侧规格 (如清洁验证应用中的规格),指数计算公式为: CnpK =(USL - 中位数)/(p(0.995) - 中位数)

其中: 

• Cnpk = 非参数工艺能力指数 

• USL = Upper Specification Limit, TOC清洁验证擦拭和淋洗样品的规格上限值 

• 中位数 = 样品的 50% 百分比分布。由于 TOC 数据的 50% 非常接近检测限,因而 TOC 样品的中位数通常为 0.1 ppm,或者0与检测限的中点值。 

• p (0.995) = 数据的 99.5 %

      可以用此计算方法和相应的百分比分布(擦拭: 0.8 ppm;淋洗:0.6 ppm)来计算工艺能力(Cnpk) 如下:TOC擦拭:Cnpk = 1.4;TOC淋洗:Cnpk = 1.8

     单侧接受标准的合格工艺是指能力指数大于或等于 1.25 的工艺,这表明清洁验证工艺及其关键性参数 (时间、搅拌/速度、浓度、温度)能够满足TOC擦 拭和淋洗所收集样品的 < 1 ppm 的标准。

参考文献 

1.Montgomery, D.C., (1991). Introduction  to  Statistical Quality Control, 统计质量控制入门,  John Wiley and Sons; New York, New York, 第 373页 

2. NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical  Methods, 统计方法手册, 第6.1.6节, What is  Process Capability? 什 么 是 工 艺 能 力 ? http://www.itl.nist.gove/div898/handbook/inde x.htm


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