质量控制与制药4.0

介绍

对于药品质量控制（QC）检测，过渡到制药4.0代表着对传统方法的颠覆，以及向自动化、实时检测（RTT）/实时放行检测（RTRT）和过程分析技术（PAT）转变。这种转变适用于产品和工艺参数的分析，包括常规产品检测、制药 用水监测、原材料和活性药物成分检测，及持续的过程验证和控制，例如清洁验证。除了自动化之外，这一演变的一个关键组成部分是数字化。数字化和自动化不仅有可能彻底改变QC效率，而且还可以通过减少人为错误和可变性来提高质量和合规性。

质量控制转型的三个关键因素是：

• 自动化检测

• 在线监测

• 数字化
  

重 点领域

• 原材料、活性药物成分和最 终产品的检测

• 公用工程监测（如制药 用水监测）

• 清洁验证

• 软件
  

随着制药公司从数字化的角度向制药4.0迈进，他们专注于数据可靠性、数据的自动转录以及使用先进的数据分析进行持续的过程控制。除了数字化转型之外，他们的目标是将大量常规检测转移到线上，并寻找可以提高生产力和/或提供先进过程控制的平台。

此外，从日常运营角度看，QC实验室正在寻求实用的方法来精简过程，在实验室中用更少的分析师来管理检测（在新冠疫情期间，伴随社交距离的要求，这一方面尤为重要），并完成更多远程工作和数据审查。因此，“精益实验室”计划对于帮助自动化任务、提高效率并为制药4.0运营模式做出贡献是必不可少的。

自动化检测

在当今的QC实验室中，提高效率以安全、快速地放行产品，同时保持合规性至关重要。实验室越来越依赖设备和技术来减轻工作、提高生产力并更快地监测趋势。通过采用技术来最 大限度地减少可重复的任务，例如样品制备，或切换到高通量在线检测，实验室可以节省时间和资源，同时最 大限度地提高产量。自动化还减少了与各种过程相关的人工误差数量和可变性，从而尽可能减少重新检测，确保更好的质量。同时提供了一种基于风险的方法来优化检测并减轻分析师重复的手动任务，因此他们可以专注于更具战略性的活动。

示例

细菌内毒素检测的微流体自动化

使用向心微流体平台的自动化是当今市场上最 简单的内毒素检测自动化形式，它大大减少了内毒素检测实验的手动设置步骤。微流体自动化利用微通道网来引导和混合流体以进行自动化内毒素测定，从而显著减少手动操作时间。

通过最 大限度地减少移液步骤，向心微流体自动化降低了分析设置的复杂性，并降低了导致代价高昂的重新检测的风险和出错机率。预嵌入的标准品和阳性产品对照（PPC）用于自动化标准曲线和PPC峰值，从而为实验室节省大量时间并减少移液步骤和出错机会。此外，微流控液体处理为最 终用户精确称量所有液体，这意味着在移液实际操作过程中通常需要的精度会降低。

总体而言，通过微流体自动化，药典内毒素检测可以轻松、快速地进行，且出错的机率更小。手动操作步骤仅用于为内毒素检测、样品和1mL鲎试剂进行移液——完全合规的内毒素检测可在9分钟内完成设置，仅需27个移液步骤，可以检测最 多21个样品和最 多5点标准曲线。微流体自动化使实验室能实现他们想要的高通量检测和简单的分析设置，而不必担心占用空间、复杂的验证或合规性。当运行检测时，数据每五秒传输一次到软件，使分析人员可以在整个检测过程中频繁检查进度并实时查看数据。此自动化检测与符合21 CFR Part 11的软件相结合，展示了实验室使用简单且可定制的平台实现效率和数据可靠性的动力。

在线监测

通过转向在线QC检测和持续监测质量参数，可以获得重要价值。在线水监测就是一个很好的例子。随着2004年PAT指导文件的发布，企业开始考虑在全自动/在线状态下的水检测会是什么样子。直到最 近，这些技术才得以更大规模地实施。制药行业现在正在向PAT工具和应用过渡，如对总有机碳（TOC）和电导率的实时检测，并且，药典规定的四种制药 用水属性（TOC、电导率、内毒素和微生物）的自动化检测技术的发布只是时间问题。这些来自PAT的实时数据确保过程得到控制和充分理解，同时节省采样和分析时间，并做到根据信息快速做出决策。

示例1

生产用制药 用水的实时检测（RTT）

在线水质监测在制药和生物技术行业已十分普遍，提供水质的实时检测并与PAT保持一致；但为了通过使用在线仪器将水放行到生产中，在线水监测系统必须根据RTT的药典要求进行适当验证。目前阶段，实验室和在线监测通过抓样进行制药 用水的药典检测和放行，两者是分离开的。这引入了污染的可能性，并延迟了水放行到生产中。RTT消除了这些低效率，为制药和生物技术公司节省了时间和金钱。要实施RTT，必须考虑各种要素以便将质量源于设计（QBD）构建到过程中并降低患者风险、过程风险和业务风险。制药 用水的实时检测和放行的主要好处和考虑因素包括：

• 可以安装在线仪器用于过程监测、控制和理解。RTT通过从实验室取样监测后对水放行过渡到实时在线监测和放行来实现这些操作。

• 与标准实验室抓样相比，RTT提供实时过程控制和理解，降低生产风险和患者风险。RTT实时建立参数以保护工艺决策，减少批次放行的时间，消除中间的样品处理，节省时间和金钱。

• 要成功实施RTT，需要考虑许多因素，例如技术选择、验证、方法转移和等效性等。依靠业内解决方案提供商或顾问可以更好地了解将RTT纳入制药 用水检测的步骤。
  

示例2

实时设备放行的在线清洁验证

满足当今生产需求的压力促使制药企业采用PAT来实现效率。将在线TOC分析与清洁验证相结合，可以将卓 越运营和精益实践纳入工艺。清洁验证程序必须通过检测特定的质量属性来证明设备全面的清洁度。因TOC和电导率分析在评估设备和过程的总体清洁度方面所具备的准确性和精确性，TOC和电导率经常用于清洁验证应用。在线分析这些质量属性可提供实时数据，以便对工艺过程进行理解、控制、故障排除和优化。将TOC分析仪与原位清洗（CIP）工作站集成在一起，可实现在线清洁验证。虽然这种集成需要进行设计和设备改造以成功满足TOC分析仪和CIP工作站的要求，但它最 终会带来更高的工艺过程效率。

在FDA关于PAT的指导文件中，鼓励制造商采用在线技术来持续展示验证、了解过程并积极地将质量融入产品。在线技术可以提高效率，更关注工艺改进机会和风险管理。

在线清洁验证或持续验证程序中，可以与CIP工作站完全连接，以进行实时循环分析和设备放行。在线配置可减少人工交互并消除采样或实验室分析中的误差风险，同时保持合规性、准确性和数据可靠性。

在线清洁验证提供过程理解、过程控制、效率提升和优化。为了充分利用清洁验证数据，TOC分析仪提供精确、准确和稳固的数据，符合数据可靠性要求。凭借经验证和准确的结果，数据可用于做出重要决策、实时放行设备、故障排除并对未来设施的清洁过程进行优化。

数字化

随着实验室进行QC数字化转型，最 初的关注领域通常包括：

• 过渡到不需要手动数据转录

• 简化各种设备、技术、软件和实验室信息管理系统（LIMS）之间的数据管理、审查和共享

• 确保数据可靠性

• 使用实时数据分析来跟踪趋势并防止出现不合格（OOS）结果
  

对于关键的药典检测，如TOC、电导率、内毒素和微生物，实验室正在过渡到仪器和软件，这些仪器和软件是在考虑了更广泛的数字化目标以及基本的数据可靠性要求下开发的。由于实验室处于数字化转型的不同阶段，因此设备和软件必须能够支持这种演变。

当涉及到不同类型的检测设备时，拥有多个工厂的全 球公司通常希望保持一致和统一。技术的统一使正确调整全 球SOP和分析数据更容易。如果所有全 球工厂都使用相同的方法进行放行检测，则还可以简化向监管机构提交全 球数据的过程。

在现今的实验室中，人之间的互动在数据审查和签字方面是必须的，并对确保数据的准确性和非伪造性非常重要。增加可以安全审查和电子签名的数据的二次审查，并带有审查人员及何时审查数据的时间戳，有助于加强实验室的数据可靠性并增加一道安全保障。安全准确地生成非主观结果的软件程序（依靠人工输入的结果）可以更好地与检测保持一致，因为出错的空间较小。最 后，采用符合21 CFR Part 11标准的集成、经验证的软件的QC新技术，可以让实验室放心，数据不仅安全，而且会提供准确可靠的结果，并易于追踪。这些更新的技术通常带有对用户更友好的软件，使培训和合规性变得更容易。

示例

可定制的企业软件，

用于将数据连接到关键决策

数据可靠性和连接性是制药行业的关键要求，从中心位置轻松管理电子数据和元数据的要求通常是制药行业新软件的技术规定，例如跨多个现场的TOC仪器软件。企业不仅必须确保数据可靠性以确保合规性及其在患者安全性方面的作用，还必须努力实现跟上生产需求所需的效率和生产力提升。这意味着来自生产和实验室系统的关键数据应输入到可以快速做出明智决策的位置，以确保合规性并提高效率。为了满足要求，软件必须符合21 CFR Part 11合规性，并遵循 ALCOA+原则。

远程数据管理是数字化实验室的另一个核心组成部分。审查和趋势分析实时数据的能力（如水系统的在线TOC和电导率监测）简化了过程，并通过安全、加密的数据传输更快地进行放行检测。QC实验室需要与Active Directory（AD）兼容的高度可定制的企业解决方案，以便轻松安全地登录、查看和电子签名。结合基于网络的数据管理，实验室需要数据安全功能，如：可自定义的访问、角色和权限，并能定期查看和导入审计追踪。使用此类软件，来自全 球不同站点的多个仪器的数据可以从一个位置进行管理，从而能在事件发生时管理实时数据、OOS结果和审计追踪——实现更智能的QC。

结论

随着各企业向4.0迈进，重要的转型包括引入新技术和数字工具，以及接受新的工作方式。不仅需要技术来自动化检测或提高数据的实时速度，还需要集成数据并帮助消除大多数组织中存在的孤岛。向自动化、无纸化和完全数字化的演变（最 终从传统的批处理转向连续制造）包括许多步骤，这将挑战QC实验室和相关职能部门以不同的方式思考并开始实施新的测试方法。虽然没有一个放之四海而皆准的计划，但QC实验室应该对自动化分析测试技术的最 新进展，对在线和在线监测的转型以及合规软件和数据分析的进步感到鼓舞，以支持制药4.0所需的数字化转型。

关于作者

Kaitlyn Vap

Sievers分析仪生命科学产品应用专家，负责为Sievers总有机碳（TOC）分析仪的用户提供技术支持。Kaitlyn与制药行业公司合作，根据全 球药典监管标准使用Sievers的分析仪器对实验室用水和药品进行验证。作为一名应用专家，她还探索和/或开发新的应用，以简化水和药品检测过程。Kaitlyn拥有怀俄明大学化学工程学士学位。

Hayden Skalski

Sievers分析仪生命科学产品应用专家，专门从事细菌内毒素检测。Hayden在制药行业和质量控制微生物学方面拥有超过8年的经验，并就围绕内毒素检测的众多主题发表过演讲。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任职，负责验证和执行内毒素检测的方法开发方案，提供客户支持、故障排除和支持大批量产品检测。Hayden拥有纽约州立大学奥尔巴尼分校的生物学学士学位。

原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年Innovations at INTERPHEX特辑，本文有所修改。